« Nous combattons la tuberculose sur tous les fronts »

 

Jeudi 24 mars est la journée mondiale de lutte contre la tuberculose, un fléau planétaire. À l'Institut de pharmacologie et de biologie structurale (IPBS) de Toulouse, Christophe Guilhot et ses collègues tentent de comprendre les mécanismes de l'infection et testent de nouvelles stratégies pour la combattre.

Aujourd'hui, que représente la tuberculose au plan mondial ?

C'est un problème majeur de santé publique ! En 2014, selon l'Organisation mondiale de la santé, 9 millions de personnes ont été infectées au niveau mondial et 1,5 million en sont mortes. Par ailleurs, près du tiers de la population mondiale est porteur de l'agent de la maladie, le bacille de Koch, sans que celle-ci ne se déclare. Ces porteurs sains ont 5% à 10% de chances de déclarer la tuberculose durant leur existence. C'est une maladie de la précarité : la malnutrition et la promiscuité favorisent son déclenchement et sa transmission.

En quoi consiste votre recherche sur cette maladie à l'IPBS1 ?

À l'Institut de pharmacologie et de biologie structurale (IPBS), Je suis rattaché au département « Tuberculose et biologie des infections » qui compte près de 60 personnes, ce qui en fait un des centres de compétences les plus importants dans ce domaine en France. Une de nos pistes de recherche est de comprendre pourquoi ce bacille, dont le nom latin est Mycobacterium tuberculosis, qui représente un tout petit groupe de bactéries, cause la tuberculose alors que d'autres bacilles très voisins en sont incapables.

Qu'avez-vous constaté ?

Avec une équipe de l'Institut Pasteur de Paris, nous avons étudié un bacille voisin, Mycobacterium canettii, qui descend probablement du même ancêtre commun qui a aussi donné naissance à Mycobacterium tuberculosis. Ce bacille ne cause que quelques cas isolés mais pas d'épidémie. Lorsque ces bactéries forment des colonies sur un milieu de culture, l'aspect de leur surface est très différent : M.canettii est humide et gluant, M.tuberculosis sec et fripé. Nous avons alors étudié un mutant spontané de M. canettii dont l'aspect est fripé, comme M.tuberculosis. Nous avons déchiffré la séquence génétique de son chromosome et mis en évidence une modification génétique qui affecte des gènes responsables de la synthèse d'une molécule qui se situe à la surface du bacille. Nous avons pu également montrer qu'un évènement similaire s'est produit dans l'ancêtre des bacilles de la tuberculose.

Quelles sont les conséquences de cette modification génétique ?

De façon remarquable, ce mutant fripé s'est révélé beaucoup plus virulent, capable de se multiplier plus rapidement que la souche parentale de Mycobacterium canettii lorsque nous l'avons testé sur des cellules, et de causer plus rapidement la maladie chez l'animal. De plus ce mutant déclenche une plus forte réaction inflammatoire des cellules infectées. Or, l'inflammation dans les poumons génère des lésions qui, au stade avancé de la maladie, vont conduire au relargage des bactéries dans les poumons. Le malade va alors tousser, et transmettre ainsi le bacille à son entourage.

Allez-vous poursuivre dans cette voie ?

Oui, car nous n'avons étudié qu'une mutation et nous voulons savoir si d'autres sont également impliquées dans ce caractère fortement pathogène acquis par le bacille de Koch au cours de l'évolution. Il s'agit aussi de mieux comprendre comment l'organisme répond à l'infection. Plus largement, à l'IPBS, nous combattons la tuberculose sur tous les fronts : nous testons des molécules capables de bloquer le métabolisme du bacille, dans la perspective de futurs médicaments antituberculeux, nous étudions aussi les co-infections tuberculose-sida... Enfin, nous sommes impliqués dans un projet européen, TBVAC2020, visant à trouver un vaccin remplaçant le BCG, qui n'est plus recommandé aujourd'hui car très peu efficace chez l'adulte.

 

Propos recueillis par Jean-François Haït


Référence :

Pks5 recombination-mediated surface remodelling in Mycobacterium tuberculosis emergence. E C. Boritsch, W. Frigui, A. Cascioferro, W. Malaga, G. Etienne, F. Laval, A. Pawlik, F. Le Chevalier, M. Orgeur, L. Ma, C. Bouchier, T. P. Stinear, P. Supply, L. Majlessi, M. Daffé, C. Guilhot, et R. Brosch. Nature Microbiology, 27 janvier 2016

 

1 IPBS - Institut de pharmacologie et de biologie structurale : CNRS, Université Toulouse III – Paul Sabatier